La scoperta
della rete nanotubulare dendritica
LORENZO L. BORGIA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 01 novembre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La scorsa settimana ci siamo
limitati a dare la notizia della scoperta di un mezzo di comunicazione
interneuronica a struttura nanotubulare, oggi, dando
seguito alle richieste di approfondimento che abbiamo ricevuto, dedichiamo allo
studio di Minhyeok Chang e colleghi una recensione
che ci consente di spiegare anche ai più giovani e meno versati nello studio
della neurobiologia il valore straordinario di questa nuova acquisizione.
La comunicazione
interneuronica avviene attraverso le sinapsi, strutture altamente specializzate
a cui, fin dai tempi di Sir John Eccles e la sua scuola, è stata dedicata una
branca di studi biologici, la sinaptologia, prima che la neurobiologia
assumesse lo statuto di disciplina indipendente. Anche se lo sviluppo tra le
cellule nervose di questa forma altamente specializzata di comunicazione, che
media attraverso due tipologie principali (sinapsi chimiche e sinapsi
elettriche) la trasmissione dell’impulso nervoso dalla membrana del neurone
presinaptico a quella del neurone post-sinaptico, non esclude l’esistenza delle
altre forme più semplici e ordinarie di giunzioni tra cellule che consentono il
passaggio di ioni e molecole, in ambito neurobiologico l’attenzione è stata
sempre rivolta al paradigma sinaptico. Analizzare le sinapsi sotto tutti gli
aspetti strutturali e funzionali, dall’architettura molecolare alle dinamiche
evolutive, è stato come immergersi nella comprensione di una logica seguita
dalla biologia nel corso dell’evoluzione; e tale immersione ha premiato i
biologi con la scoperta delle sinapsi del sistema immunitario. Si trattava di
aver compreso un paradigma: una traccia che aveva consentito di scoprire la
gliotrasmissione, definendola sulla base comparativa della neurotrasmissione
sinaptica.
Eppure continuavano ad
essere analizzati fenomeni – il più rilevante dei quali era la propagazione di
peptidi patologici – in cui la massiccia, estesa o pervasiva diffusione non era
spiegata o sperimentalmente provata in termini di passaggio trans-sinaptico.
Gli scambi neuroni-astrociti e neuroni-oligodendrociti costituiscono ormai
branche della ricerca e del sapere neurobiologico ben consolidate e – mi si
consenta di dire – non considerate in grado di riservare grandi sorprese.
Dunque, l’attenzione è sempre tornata sulle sinapsi, come giunzione
intercellulare e come unità alla base dei nodi che legano sistemi neuronici in
reti locali e globali.
Dati recenti hanno
dimostrato l’esistenza di rotte non canoniche di comunicazione interneuronica
lungo le quali si aveva il passaggio di Ca2+ ed altri ioni, peptidi
β-amiloidi e interi organuli citoplasmatici come i mitocondri.
In altri sistemi biologici,
il trasporto intercellulare a lungo raggio è mediato da ponti di membrane
ultrasottili noti come nanotubi. Tali strutture possono trasportare
una vasta gamma di materiali, dagli ioni più piccoli (10-10 m) ai
più grandi mitocondri (10-6 m).
Nonostante la potenziale
importanza dei nanotubi, la loro natura estremamente fragile e velocemente
dinamica, oltre che la mancanza di marker specifici, ha reso il loro
studio nei tessuti estremamente difficile, così che la loro esistenza nelle
cellule nervose del cervello, prima ancora del loro ruolo fisiologico
extra-sinaptico, è rimasta fra le ipotesi ragionevoli prive di prove
sperimentali.
Chang e colleghi, pur in
assenza di prove, hanno formulato un’ardita ipotesi di lavoro, che andava oltre
l’esistenza di ponti nanotubulari tra due neuroni, e
postulava che “una rete di questi nanotubi formi un livello aggiuntivo di
connettività neuronica, operando parallelamente alle sinapsi”.
(Chang M. et al., Intercellular communication
in the brain through a dendritic nanotubular network. Science – Epub ahead
of print doi: 10.1126/science.adr7403,
2025).
La provenienza degli autori
è la seguente: The Solomon H. Snyder Department of
Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD (USA);
Department of Cellular Neurobiology, Graduate School of Medicine, the
University of Tokyo, Tokyo (Giappone); Department of
Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of
Medicine, Baltimore, MD (USA); Department of Biomedical Engineering, Johns
Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD (USA).
Qui di seguito si riporta, per una
sintesi dello studio, il testo della “Notula” pubblicata la scorsa settimana.
“Minhyeok Chang
e colleghi, impiegando la microscopia elettronica in super-risoluzione su
tessuto cerebrale di topo, hanno evidenziato nanotubi dendritici che collegano
fra loro neuroni piramidali della corteccia visiva primaria. Nei neuroni
in coltura, gli autori dello studio hanno osservato questi nanotubi formarsi
dinamicamente, e hanno potuto verificare che avevano una specifica struttura
interna che consente di distinguerli da ogni altro elemento o formazione
che sporge dal profilo cellulare del neurone.
Da un punto di vista funzionale questi
nanotubi creano una via di passaggio di segnali di Ca2+ da un
neurone all’altro. Bloccando la formazione dei nanotubi, infatti, si arrestava
il trasferimento non-sinaptico di questi segnali. Per verificare se queste nanostrutture
fossero in grado di trasportare molecole patogenetiche, i ricercatori hanno
iniettato peptidi beta-amiloidi (βA) umani implicati nella malattia di
Alzheimer in un singolo neurone in una sezione sottile di tessuto cerebrale di topo.
I peptidi si diffondevano presto ai neuroni circostanti, e tale propagazione si
interrompeva quando era inibita la formazione di nanotubi, confermando che
queste nanostrutture costituiscono il mezzo del passaggio macromolecolare
patologico.
I ricercatori hanno poi
indagato il ruolo di questi nanotubi dendritici in un modello murino di
malattia di Alzheimer. La rete formata dall’insieme di questi nanotubi (nanotube network) era già alterata nelle
primissime fasi del modello sperimentale della patologia degenerativa, anche
prima della formazione delle placche amiloidi. Il modello computazionale
adottato supportava questi risultati, indicando che l’iperattivazione della rete
nanotubulare può accelerare l’accumulo tossico di
amiloide in specifici tipi neuronici, fornendo un potenziale collegamento in
termini di meccanismo tra le alterazioni nanotubulari
e la progressione della patologia di Alzheimer”.
In questa presentazione
più dettagliata dello studio vogliamo sottolineare il fatto che la difficoltà
di osservazione di queste nanostrutture evanescenti aveva indotto altri
ricercatori, in precedenza, ad abbandonare l’impresa o a escluderla privilegiando
lo studio in altre cellule che presentavano condizioni più promettenti per
l’osservazione. Chang e colleghi, quando sono riusciti a visualizzare mediante
una tecnica di microscopia elettronica (ME) a super-risoluzione avanzata i
nanotubi dendritici formanti ponti tra neuroni piramidali in un preparato di
tessuto cerebrale della corteccia visiva di topo, hanno sottoposto al vaglio di
una classificazione basata su machine learning le strutture in esame,
per distinguerle analiticamente su base morfologica dalle giunzioni di tipo
sinaptico, e hanno ottenuto una piena conferma dell’evidenza visiva.
La distinzione tra
questi ponti nanotubulari inter-dendritici e tutte le
altre propaggini o estroflessioni di membrana delle cellule nervose, si è
compiuta con piena evidenza nello studio dei neuroni in coltura: le nuove
strutture si formavano dinamicamente e possedevano una struttura interna unica
e inconfondibile. Da un punto di vista funzionale creavano soprattutto una via
intensamente percorsa dalle segnalazioni di Ca2+ tra neuroni
connessi, e questo specifico scambio di segnali di calcio scompariva bloccando
la formazione delle strutture nanotubulari.
Come si è già detto nella sintesi più
sopra riportata, per verificare se queste nanostrutture fossero in grado
di trasportare molecole patogenetiche, quali peptidi e polipeptidi implicati
nello sviluppo delle patologie neurodegenerative, i ricercatori hanno iniettato
peptidi beta-amiloidi (βA) umani implicati nella malattia di Alzheimer in
un singolo neurone di una sezione sottile di tessuto cerebrale murino,
rilevando che presto i peptidi βA attraversavano i ponti dinamicamente
formati e raggiungevano tutte le cellule nervose cerebrali circostanti. La
certezza che il fenomeno di diffusione fosse da attribuire specificamente a
questo attraversamento invisibile senza ME a super-risoluzione, si è avuta con
la verifica mediante inibizione della formazione dei nanotubi: in assenza dei
nano-ponti, i peptidi βA rimanevano in massima parte confinati nella sede
di iniezione.
Non ripetiamo quanto già scritto più
sopra circa l’osservazione sperimentale nel modello murino di malattia di
Alzheimer, limitandoci a sottolineare l’evidenza di una rete nanotubulare precocemente alterata e iperattiva rispetto
alle condizioni fisiologiche.
In conclusione, questo studio fornisce
la prima caratterizzazione esaustiva della rete di ponti nanotubulari
interdendritici presente nel cervello, stabilendo
la prima base morfo-strutturale della comunicazione non-sinaptica tra singole
cellule nervose e intere reti di neuroni; inoltre, dimostra che la rete nanotubulare rappresenta la via di diffusione precoce dei
peptidi βA nella malattia di Alzheimer e, potenzialmente, di altre
molecole rilevanti nella patogenesi delle malattie neurodegenerative.
Sicuramente questa scoperta apre nuove
vie e nuovi orizzonti alla ricerca sulla comunicazione intercellulare, sulla
connettività dell’encefalo e su patogenesi e fisiopatologia di numerosi
processi neuropatologici.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Lorenzo L. Borgia
BM&L-01 novembre 2025
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